王敦党吴兴（今湖州）人沈充起兵应王敦。王敦至芜湖，又上表刁协罪状。晋元帝大怒，下诏曰：“王敦凭恃宠灵，敢肆狂逆，方朕太甲，欲见幽囚。是可忍也，孰不可忍也！今亲率六军，以诛大逆，有杀王敦者，封五千户侯。“召戴若思、刘隗并会京师。王敦兄王含时为光禄勋，叛奔于王敦。
王敦称兵，遣使告甘卓。甘卓迫于王敦势大，虚应之，内心实不认同；故王敦升舟之时，甘卓不赴，甘卓又使参军孙双，诣武昌谏止王敦。王敦闻孙双言，大惊曰：“甘侯前与吾约定共除国贼，而今何有异哉！莫非预虑吾危害朝廷邪？吾今日此举唯为国除奸凶耳。卿还为吾言之，事济当以甘侯作公。”孙双回报甘卓，甘卓犹豫不能决。或说甘卓故伪许王敦，待王敦至京都而讨伐。甘卓曰：“昔陈敏之乱，吾亦先从后图，而论者谓惧逼而谋之。虽吾情本不尔，而事实有似，心恒愧之。今若复尔，谁能明我！”
王敦发难之时，遣参军桓罴说司马承，以刘隗专宠，今便讨击，请司马承共击国贼；司马承于是与司马悝及弟前丞相司马掾望、建昌太守长沙王循、衡阳太守淮陵刘翼等共盟誓，囚桓罴，驰檄湘州，指期至巴陵。零陵太守尹奉首同义谋，出军营阳，于是一州之内，皆同义举。司马承又使虞望斩湘东太守郑澹。郑澹乃王敦姊夫也。王敦遣南蛮校尉魏乂、将军李恒、田嵩等甲卒二万以攻承。
湘州刺史谯王司马承遣主簿邓骞说甘卓曰：“刘大连虽乘权宠，非有害于天下也。大将军以其私憾称兵象魏，虽讬讨乱之名，实失天下之望，此忠臣义士匡救之时也。昔鲁连匹夫，犹怀蹈海之志，况受任方伯，位同体国者乎！今若因天人之心，唱桓文之举，杖大顺以扫逆节，拥义兵以勤王室，斯千载之运，不可失也。”甘卓笑曰：“桓文之事，岂吾所能。至于尽力国难，乃其心也。当共详思之。”
参军李梁劝说甘卓曰：“昔隗嚣乱陇右，窦融保河西以归光武，今日之事，有似于此。将军有重名于天下，但当推亡固存，坐而待之。使大将军胜，方当崇将军以方面之重；如其不胜，朝廷必以将军代之。何忧不富贵，而释此庙胜决存亡于一战邪！”
邓骞谓李梁曰：“光武创业，中国未平，故隗嚣断陇右，窦融兼河西，各据一方，鼎足之势，故得文服天子，从容顾望。及海内已定，君臣正位，终于陇右倾覆，河西入朝。何则？向之文服，义所不容也。今将军之于本朝，非窦融之喻也。襄阳之于大府，非河西之固也。且人臣之义，安忍国难而不陈力，何以北面于天子邪！使大将军平刘隗，还武昌，增石城之守，绝荆湘之粟，将军安归乎？势在人手，而曰我处庙胜，未之闻也。”
甘卓尚持疑未决，邓骞又谓甘卓曰：“今既不义举，又不承大将军檄，此必至之祸，愚智所见也。且议者之所难，以彼强我弱，是不量虚实者也。今大将军兵不过万余，其留者不能五千，而将军见众既倍之矣。将军威名天下所闻也，此府精锐，战胜之兵也。拥强众，藉威名，杖节而行，岂王含所能御哉！溯流之众，势不自救，将军之举武昌，若摧枯拉朽，何所顾虑乎！武昌既定，据其军实，镇抚二州，施惠士卒，使还者如归，此吕蒙所以克敌也。如是，大将军可不战而自溃。今释必胜之策，安坐以待危亡，不可言知计矣。愿将军熟虑之。”
王敦以甘卓不至，顾虑其在后生变，遣参军乐道融苦要甘卓与他合兵一路。乐道融本欲背弃王敦，于是说服甘卓袭王敦背后。甘卓既素不欲从王敦，得乐道融劝说，遂下决定曰：“征讨王敦是吾本意也。”甘卓与巴东监军柳纯、南平太守夏侯承、宜都太守谭该等十余人，俱露檄文于远近，痛陈王敦肆逆，率所统致讨。遣参军司马赞、孙双奉表诣台，参军罗英至广州，与陶侃克期汇合。
参军邓骞、虞冲至长沙，令谯王司马承坚守。征西将军戴若思在江西，先得甘卓书，表上之，朝堂中人皆称万岁。武昌大惊，传甘卓军至，人皆奔散。诏书迁甘卓为镇南大将军、侍中、都督荆、梁二州诸军事、荆州牧，梁州刺史如故。
陶侃得甘卓信，即遣参军高宝率兵下。甘卓虽怀大义，而性情不果毅，且年老多疑，计虑犹豫，军至猪口，驻步不前。王敦大惧，遣甘卓兄子行、参军仰求和，答谢甘卓曰：“君此自是臣节，不相责也。吾家计急，不得不尔。想便旋军襄阳，当更结好。”
王敦造反后，刘隗劝晋元帝司马睿悉诛王氏，旁听者皆为之心忧。王导率群从、昆弟、子侄二十余人，每旦诣台待罪。晋元帝司马睿以王导忠节有素，特还朝服，召见之。王导稽首谢曰：“逆臣贼子，何世无之，岂意今者近出臣族！”晋元帝司马睿跣而执之曰：“茂弘（王导的字），方托百里之命于卿，是何言邪！”
王敦至石头城，欲攻刘隗，王敦部将杜弘曰：“刘隗死士众多，未易可克，不如攻石头。周札少恩，兵不为用，攻之必败。周札败，则刘隗自走。“王敦从之。周札果开城门迎杜弘。诸将与王敦战，王师败绩。既入石头，拥兵不朝，放肆兵士劫掠内外。官省奔散，惟有侍中二人侍晋元帝司马睿。晋元帝司马睿脱戎衣，着朝服，顾而言曰：“欲得我处，但当早道，我自还琅邪，何至困百姓如此！“
晋元帝司马睿召见周顗于广室，谓之曰：“近日大事，二宫无恙，诸人平安，大将军固副所望邪？“周顗曰：“二宫自如明诏，臣等尚未可知。“护军长史郝嘏等劝周顗避王敦，周顗曰：“吾备位大臣，朝廷丧败，宁可复草间求活，外投胡、越邪！“