作为南边大国的楚国，此时正处于楚怀王的熊槐的统治之下，“怀”正是因为他后来客死秦国他儿子熊横给他的谥号。楚威王十一年（前329年），楚威王去世，熊槐继位。在位期间，他曾破格任用屈原进行改革，但变法触动了大贵族甚至王室的利益结果半途而废。楚怀王六年（前323年），正是亚历山大出生的这一年，楚国击败魏国，夺取八城；怀王十一年（前318年），熊槐担任五国联盟的合纵长，合纵伐秦；怀王十七年（公元前312年）发动丹阳、蓝田之战，损兵折将、痛失汉中；楚怀王二十三年（前306年），灭亡越国，拓境江东；怀王二十八年（前301年）经历垂沙之战的大败，国土沦丧。
楚国自楚肃王开始，经过近60年的休养生息，到楚威王后期，国势达到顶峰，与先后崛起的齐、秦并列为三大强国，楚国成了当时诸侯中最大的国家，也是当时物产最丰富、人口最众多、军队最强盛的国家。
楚威王十一年（前329年），楚、秦联合伐魏，期间魏赂秦上洛，于是秦国倒戈，魏国在南阳击败楚军，是为陉山之战。同年，楚威王去世，熊槐即位，是为楚怀王。
楚怀王五年（前324年），魏相惠施（名家）主张以韩、魏合齐、楚，因此魏国以太子魏驷（即魏襄王）入质于齐，公子高入质于楚。同年魏驷返魏。
楚怀王六年（前323年），楚国打着送魏公子高回魏国夺太子位的旗号，派大司马昭阳带兵攻入魏国，在襄陵（后世河南睢县）大破魏国军队，取得决定性的胜利，夺取了魏国的八座城池，一雪陉山之耻。同年，秦、楚、齐举行啮桑会盟。次年，因魏惠王耻于襄陵之败，张仪趁机游说魏王推行连横，提出联合秦、魏、韩来攻打齐、楚的主张，并担任魏相。楚、齐闻讯想要攻打魏国，因雍沮劝阻而作罢。
楚怀王七年（前322年），因齐国封与楚国有旧怨的靖郭君田婴被封于薛地，楚王大怒，想要攻打齐国，最终在田婴的门客公孙闬的劝说下作罢。楚王又派昭阳向田婴提出用数倍之地来交换薛地的请求，田婴不同意。
楚怀王八年（前321年），韩国想要用中原之地交换魏国的上党地区。因这样交换土地会使韩、魏壮大，楚国和赵国陈兵边境，逼迫韩、魏取消了这次交易。
楚怀王十年（前319年），楚国因谋划灭越，在广陵（扬州）筑城。同年，楚怀王称张仪“不忠不信”，施压魏国驱逐张仪，而公孙衍则得到东方各国的支持而升任魏相。至此，合纵的形势便形成了。
楚怀王十一年（前318年），魏、赵、韩、燕、楚五国合纵攻秦，并推举楚怀王为合纵长。东周赐胙（胙肉）于楚怀王，楚国出兵夺取新隍、於、长亲之地。义渠亦乘机起兵击败秦军。魏、赵、韩三国则出兵函谷关与秦交战，被秦国击败。由于本战中魏国受到损失较大，魏使惠施出使楚国，要和秦讲和。同时楚国大臣杜赫也希望与秦国和谈，于是五国纷纷退兵。次年秦军乘胜追击，大胜韩赵联军，合纵宣告失败。
楚怀王十二年（前317年）开始，楚怀王任用屈原进行变法，变法的内容包括励耕战、举贤能、反壅蔽、禁朋党、明赏罚、移风易俗等。由于改革触动了旧贵族的利益，加之楚怀王听信了上官大夫、靳尚和子兰等奸佞之人的谗言，这次改革最终失败了，只有部分新政仍然得以推行。
楚怀王十四年（前315年），秦军在浊泽击败韩国。韩王为同秦国讲和，约定与秦国一起伐楚。楚王用陈轸之计，骗韩王说楚国已经出兵救韩。韩王中计，取消了和秦国的和谈。秦兵再至，楚国却没有履行救韩的承诺。此时韩国难以抵挡秦军的进攻，大败，不得不向秦国求和。
同年，齐国趁秦、韩、赵、楚势力都困在韩国战场且燕国发生子之之乱的时机，派匡章率兵十万，从渤海进发，进攻燕国，五十日以内，直破燕都。次年，齐国成功吞并了燕国，震动天下。
当时，楚王欲联合赵、魏等国一道伐齐，来使燕国复国。楚国甚至许诺向魏国割地六城，来确保魏国能留在同盟中。然而，秦国却以救齐之名出手干预，一边出兵攻下属于魏国的昔日晋国龙兴之地曲沃，一边联合韩国对魏国进行外交施压，从而逼迫魏国退出了合纵伐齐的联盟。于是这次伐齐便作罢了。
楚怀王十六年（前313年），楚国转而与齐国结盟，北围秦国的前一年攻下的曲沃、以及於中地区（地处商於），来扼制秦国东出。同年，在齐国的帮助下，楚国已经攻下了秦的曲沃，将要继续进攻於中。
齐楚联盟成了秦国东出的最大障碍，秦国想要断绝齐楚之交。楚怀王十六年底至十七年年初（前313-312年），秦惠文王与魏襄王在临晋、蒲坂（两地隔黄河相对）会盟，会上讨论到分化齐楚的问题。期间，楚大夫景鲤出使秦国，也跟随秦王参加了这次会议。此时，楚王仍然较为重视齐楚之交，他担心景鲤的这一举动会使齐国误会楚国暗中与秦、魏交好，便责问了景鲤。
其后，秦国继续离间齐楚。楚怀王十六年（前313年）年末，张仪出使楚国，欺骗楚怀王说，如果楚王断绝和齐国的盟约，秦国就会将六百里商於之地归还给楚国。楚怀王非常高兴地应允了张仪。大臣们来向楚怀王祝贺，唯独陈轸劝谏楚怀王不要轻信张仪。楚怀王说：“我不费一兵一卒即可获得秦国六百里地，满朝臣子都在庆贺，唯独你在阻止我，你想干嘛？”
陈轸回答：“不是这样的。以臣看来，商於一带的土地非但不能得到，反而会换来秦国和齐国联合起来。秦、齐二国一旦联合，届时必定会祸患临头。”
楚王要他继续说下去，陈轸则说：“秦国之所以对我楚国如此谨慎，只因为齐楚二国。如今大王，则会使楚国孤立无援。秦国又怎么会偏爱一个孤立无援的国家，而白送商於六百里地呢？张仪回到秦国之后一定会背弃对大王的承诺，若是向北与齐国断绝关系，只会招来西边秦国的祸患，两国的军队一定会一起攻打楚国。我替大王想了下对策，倒不如我们在与齐国暗中合作、表面断交，派人跟随张仪去秦国。假如秦国把土地割让给我们，再与齐国彻底断交也不算晚。若他们不将土地割让出来，那也符合我们的策略。”
楚王却说：“希望陈先生闭上嘴不要再讲话了，等着我得到土地便是。”
于是，楚国和齐国断绝了关系，废除了盟约，楚怀王把楚国的相印授给了张仪，还馈赠了大量的财物，派了一位将军跟着张仪到秦国去接收土地。
张仪回到秦国，假装没拉住车上的绳索，跌下车来受了伤，一连三个月没上朝，楚怀王听到这件事，愚蠢地认为张仪是因为他与齐国断交还不彻底吧。于是就派人去齐国辱骂齐宣王，齐宣王田辟强大怒，齐楚联盟破裂，齐国转而与秦国建交。