亚历山大大帝陨落后，马其顿帝国瞬间瓦解，除了希腊本部外，有两个比较有实力的地方常年互掐，他们就是占据埃及的托勒密王朝和占据伊朗以及两河流域的塞琉古王朝。两个王朝为了争夺地中海和爱琴海的霸权，双方一共爆发了六次叙利亚战争，打得是筋疲力尽。
在第二次叙利亚战争的时候，位于伊朗东北部的游牧民族帕提亚人开始反叛塞琉古王朝。公元前247年，阿尔撒息一世建立安息帝国，采用安息语作为官方语言。安息帝国建国后，开始了一系列的对西边塞琉古王朝的军事打击，安息帝国的疆域一步步的向西扩展，第六次叙利亚战争结束的时候，塞琉古王朝已经无力对抗这个新兴的强大帝国了。公元前141年，安息帝国的疆域达到最顶峰，西起巴比伦与美索不达米亚，东至伊朗高原全境。而随着更西边的罗马帝国的崛起，丝绸之路开始兴起，安息帝国和贵霜帝国则充当了中转站的角色，也从中获利不少。这一时期，世界中心从西到东分别是罗马帝国、安息帝国、贵霜帝国和汉朝，四大帝国一起构建了着名的“丝绸之路”。
安息帝国表面看似强大，其实危机四伏，帝国内部的原希腊贵族一直谋求与残余的塞琉古势力合作，帝国内部叛乱不断，而大月氏建立贵霜帝国后，被大月氏压缩生存空间的斯基泰人开始频繁侵扰安息帝国的东北部，安息帝国可以说是内忧外患，一个环节处理不当，很容易就会像多米诺骨牌一样瞬间倒塌。
然而，在公元前124年，一个挽救帝国颓势的人出现了，他就是米特里达梯二世。米特里达梯二世极具政治眼光，正所谓攘外必先安内，他上任后迅速集结优势兵力，对内镇压了残余的塞琉古反叛势力。同时，米特里达梯二世主动寻求与城市里的希腊贵族合作，给予了过去所不允许的自治条件，只要按时缴纳赋税和承认安息帝国的统治，大家可以和睦相处。在文化方面，他把自己包装成一个希腊文化的爱好者，他自己不但能够熟练地使用希腊语，而且在宫廷和贵族层面大力推广希腊戏曲和诗歌，帝国内部矛盾得到了极大缓解。
内部矛盾解决后，米特里达梯二世开始着手解决东部地区斯基泰人的麻烦。他首先对军队进行整编，他先是免去了过去的大规模征兵，缓解了帝国的财政压力，然后他利用希腊化城市提供的技术和资金，组建了着名的帕提亚铁甲骑兵。这些装备精良的帕提亚铁甲骑兵不费吹灰之力就击败了装备落后的斯基泰人，斯基泰人被击败后，被米特里达梯二世妥善安置，逐渐融入安息帝国内部。
随着骚扰丝绸之路的斯基泰人被妥善安置后，米特里达梯二世开始大力发展商贸，安息帝国的国力可谓是蒸蒸日上。张骞二次出使西域时期，就曾拜访米特里达梯二世，与安息帝国建立了正式的外贸关系。繁华的丝绸之路，造就了世界历史上着名的“中奸商”，帕提亚人会将东方的一小块丝绸拼接到羊毛织物上，然后以丝绸价格卖给罗马人，当然也会将一些仿制的玻璃制品，标榜是欧洲罗马的原装正品高价卖给汉朝，正是利用了古代信息的不对称，帕提亚人赚得盘满钵满。
国内政治稳定，东部威胁消失，米特里达梯二世将目光瞄向帝国西部，随着罗马帝国的极速扩展，他很早就意识到了罗马人的威胁，于是开始暗中积蓄力量，以便往后应对罗马人的威胁。公元前97年，米特里达梯二世出兵击败西北方向的亚美尼亚王国，扶持了提格兰二世登上了亚美尼亚王位。提格兰二世可以说是亚美尼亚最伟大的统治者，亚美尼亚在他的统治下，实力大增，可以和强大的罗马帝国硬抗。提格兰二世不仅自己硬抗罗马人，还拉上了本都王国，一起对抗罗马人的入侵。在米特里达梯二世的政治手腕下，安息帝国、亚美尼亚王国和本都王国一起组建了反罗马同盟，有效地遏制了罗马人的东侵。公元前93年，米特里达梯二世派遣使者与罗马总督苏拉谈和，双方以幼发拉底河为国界，签订了互不侵犯条约。
熟知历史的人都知道，互不侵犯条约其实并没有啥作用。在一方的实力超出另外一方的时候，互不侵犯条约就会失去约束力，成为一张白纸。米特里达梯二世的继任者并没有守好反罗马同盟，在本都和亚美尼亚遭受罗马人的侵略并向安息帝国求助时，安息帝国选择了袖手旁观，没有出兵援助。到了公元前65年，本都王国被罗马三巨头之一的庞培征服，成为了罗马的附庸国，而亚美尼亚也开始在两个大国之间互相摇摆，成为了不稳定的因素。米特里达梯二世去世后，帝国内部开始了权力纷争，安息帝国发生内战。
看到了安息帝国的内乱，罗马人没有浪费这个千载难逢的机会，果断地撕毁了互不侵犯条约，于公元前53年，由另外一个三巨头之一的克拉苏率领4万大军，入侵安息帝国。双方在卡莱附近，爆发了一场大战役，高傲的克拉苏面对安息帝国的将领苏雷纳。苏雷纳是安息帝国杰出的军事将领，之前的内战，奥罗德斯二世就是在他的帮助下打败米特里达梯三世赢得王位的。高傲自信的克拉苏长驱直入进攻安息帝国的都城泰西封（今位于伊拉克首都巴格达东南32公里处），而苏雷纳则充分利用本土地形以及骑兵优势，边战边退，诱敌深入，最后面对疲惫不堪的罗马人，苏雷纳率领9千弓骑兵和1千帕提亚铁甲骑兵把罗马人打得大败，克拉苏也战死沙场，罗马军旗被夺，罗马人耻辱地战败了，而“安息回马箭”（帕提亚回马箭）则声名大噪。这场战役的结果，阻挡了罗马人东进的步伐，罗马帝国开始将安息帝国作为平等对手看待。
此后双方都保持了比较谨慎的军事态度，虽然冲突时有发生，但是都保持在小范围之内。两国再次爆发大规模战争的时候，时间已经来到了公元114年。战争爆发的起因是时任安息帝国国王在没有跟罗马帝国磋商的情况下擅自罢黜了亚美尼亚国王，当时的潜规则是这样的：帕提亚人提名亚美尼亚国王的候选人，然后由罗马人为其加冕，确保双方都能对亚美尼亚新王满意。规则一旦被破坏，就意味着战争。强悍的罗马帝国最终攻占了亚美尼亚王国。
而此时，安息帝国再次上演宫廷政变，趁着安息帝国的内乱，时任罗马帝国皇帝图拉真率军入侵安息帝国。图拉真沿着幼发拉底河一路高奏凯歌，顺利攻破了安息帝国首都泰西封。到了公元116年下半年，图拉真已经攻陷了伊朗古城苏萨，这已经是罗马帝国向东扩张的最远距离了，由于后方巴比伦地区叛乱，图拉真不得已先回去平叛，等来年再继续攻击安息帝国。图拉真在讨伐安息帝国期间，他被元老院授予“帕提亚征服者”称号，就在所有人都认为安息帝国会被图拉真彻底征服的时候，意外发生了，图拉真在公元117年病死了。图拉真的意外离世，让摇摇欲坠的安息帝国得到了喘息机会。继承罗马帝国王位的图拉真养子哈德良十分具有战略眼光，此时风光无限的罗马帝国内部其实也是焦头烂耳，长期的军事战争，使得此时罗马帝国的军需物资捉襟见肘，国内北方的蛮族日耳曼人咄咄逼人，新占领的美索不达米亚地区也十分仇视罗马帝国，多种因素结合的考量下，哈德良决定停止东部战争，将之前侵占的安息帝国领土全部归还，双方以之前签订的互不侵犯条约的幼发为拉底河为国界，然后也让亚美尼亚重新独立出来，当然是亲罗马的。
两国相安了几十年后，在公元161年又重新开打，一直打打停停，到了217年，双方在尼西比斯爆发了一次血腥的大战。战争的起因是刚赢得内战的安息国王阿尔达班四世拒绝了罗马皇帝卡拉卡拉的联姻要求，阿尔达班四世不愿迎娶卡拉卡拉的女儿，然后预谋已久的卡拉卡拉并未宣战就带兵入侵安息帝国。为什么说未宣战呢？因为卡拉卡拉与阿尔达班四世的兄长沃罗加西斯六世签过互不侵犯条约的。面对罗马人的进攻，安息人有点准备不足，战争前期节节败退，而罗马人这次一路烧杀抢掠，无恶不作。愤怒的阿尔达班四世迅速组织军事力量，准备与罗马人决一死战。这个时候，意外又出现了，残暴的卡拉卡拉在小便的时候被士兵杀死了，然后罗马士兵拥立近卫军长官马克里努斯为皇帝。而这时，阿尔达班四世带着他的帕提亚骑兵杀过来了，双方在尼西比斯大战三天三夜，罗马人和安息人死伤无数，战场上尸体堆积如山，血水染红了大地，战马和骆驼的死尸也随处可见，谁也没能占据绝对优势。最后，马克里努斯派遣使者告诉阿尔达班四世，背信弃义的卡拉卡拉已死，罗马人愿意归还之前的战俘以及赔偿安息帝国的损失。洗刷了耻辱的阿尔达班四世最终同意了罗马人的要求，双方停战。
尼西比斯战役是罗马帝国和安息帝国的最后一场大战了，因为此战过后，罗马帝国自己也陷入了内战之中，而虽胜犹败的安息帝国经此一役后，中央政权实力大减，接着被地方政权起义灭国了。